
2020年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Michael Houghton,圖片來(lái)自cbc.ca
10月5日,2020年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布了。得獎(jiǎng)的是三位在發(fā)現(xiàn)丙肝病毒(HCV)中做出開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)的科學(xué)家。其中就包括我曾經(jīng)服務(wù)過(guò)的美國(guó)Chiron公司的同事Michael Houghton博士。


2020年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予三位在丙肝領(lǐng)域作出開(kāi)創(chuàng)貢獻(xiàn)的學(xué)者
Houghton 獲得的這個(gè)諾獎(jiǎng)成為 Chiron 公司自80年代初成立以來(lái)獲得的第二個(gè)諾獎(jiǎng)。作為一個(gè)創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司,完全通過(guò)自己的研究(而不是引進(jìn)、招募、合作)先后獲得兩個(gè)諾獎(jiǎng),這在醫(yī)藥發(fā)展歷史上,在全球生物醫(yī)藥界中都是非常難得的成就。


1993年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Kary Mullis
1993年,諾獎(jiǎng)委員會(huì)給當(dāng)時(shí)的Chiron研究員Kary Mullis博士頒發(fā)了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),以獎(jiǎng)勵(lì)他對(duì)發(fā)展PCR技術(shù)的貢獻(xiàn)[In recognition of his invention of the polymerase chain reaction (PCR) technique]。這一技術(shù)大大促進(jìn)了我們對(duì)于基因以及疾病的研究。
這次新冠病毒剛剛發(fā)現(xiàn),中國(guó)科學(xué)家就很快獲得了病毒基因序列,并提供給全世界研究人員用來(lái)研發(fā)抗新冠疫苗和藥物。而這一歷史性的速度就得益于上世紀(jì)80年代發(fā)明的PCR技術(shù)。Mullis于2019年去世。為紀(jì)念他,我曾在《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》新視角上發(fā)表了題為“PCR:一段塵封的歷史”的專欄文章。
有關(guān)Houghton所領(lǐng)導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)HCV病毒的歷史,我也曾經(jīng)在2018年的另一篇專欄中做了相關(guān)介紹(見(jiàn)《追殺“非A非B”》)。值得一提的是,在這個(gè)發(fā)現(xiàn)過(guò)程中,除了Houghton外,幾位華裔科學(xué)家也做出了重要的基礎(chǔ)性貢獻(xiàn)。他們是來(lái)自臺(tái)灣和新加坡的科學(xué)家George Kuo博士、Qui-Lim Choo博士以及 David Chien博士等。
除此之外,作為Chiron的合作方,我曾經(jīng)工作的澳大利亞Mimotopes公司采用了先進(jìn)的“組合化學(xué)”方法,對(duì)丙肝病毒抗原性表位進(jìn)行了解析。也許是因?yàn)檫@項(xiàng)工作的結(jié)果,我也被從澳大利亞調(diào)到了美國(guó)Chiron公司,開(kāi)始了我在美國(guó)的一段工作歷史。
很多人也許很想知道,到底是什么原因讓一家創(chuàng)業(yè)公司兩次獲得諾獎(jiǎng)?
首先,作為一個(gè)創(chuàng)新公司,Chiron 的三位創(chuàng)始人從一開(kāi)始就決定要駕駛公司這艘“船”進(jìn)入充滿風(fēng)險(xiǎn)的“未知水域”(Unknown Water)。這一點(diǎn)充分表現(xiàn)在公司的研究管線上。


Chiron 2006 年被諾華全資收購(gòu)
公司第一個(gè)產(chǎn)品是基于重組蛋白技術(shù)的乙肝病毒疫苗。這在當(dāng)時(shí)無(wú)論是產(chǎn)品(乙肝疫苗)本身還是技術(shù)平臺(tái)(重組蛋白)都是從來(lái)沒(méi)有過(guò)先例的。事實(shí)上,到今天為止,獲得成功的也只有HBV和HPV疫苗。這支世界上首個(gè)重組乙肝疫苗在上世紀(jì)80年代輾轉(zhuǎn)到達(dá)中國(guó),成為中國(guó)人民抗乙肝病毒最有效的武器。自從1992年中國(guó)開(kāi)始大規(guī)模給兒童接種乙肝疫苗后,兒童乙肝病毒攜帶率從9.7%下降到0.3% (來(lái)自國(guó)家衛(wèi)健委《中國(guó)婦幼健康事業(yè)發(fā)展報(bào)告(2019)》)。
當(dāng)我們慶祝中國(guó)提前達(dá)到了預(yù)定的 < 1%的目標(biāo)時(shí),不能忘記了Chiron研究人員的開(kāi)創(chuàng)性的工作。
在研發(fā)乙肝疫苗的同時(shí),Chiron研究人員開(kāi)始了對(duì)另一個(gè)嚴(yán)重的、但完全未知的肝炎病毒的研究工作。在美國(guó)CDC研究人員開(kāi)發(fā)的乙肝動(dòng)物模型基礎(chǔ)上,Chiron 研究人員開(kāi)始另一段未知的旅程。在Houghton的領(lǐng)導(dǎo)下以及兩名華裔科學(xué)家的努力下,一步一步地重建了整個(gè)病毒基因序列。
而這一成果成為全球研發(fā)抗HCV疫苗和小分子藥物的起點(diǎn)。2017年,美國(guó)吉利德科學(xué)公司的丙肝藥物“丙通沙”獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)。同時(shí)獲得批準(zhǔn)的還有浙江歌禮公司開(kāi)發(fā)的抗丙肝1類新藥戈諾衛(wèi)。
Chiron 的創(chuàng)新立意,也表現(xiàn)在公司對(duì)員工的要求上。簡(jiǎn)單地說(shuō),公司要求每個(gè)研究人員在完成指定項(xiàng)目工作的同時(shí),可以有或者說(shuō),必須有10-15%的時(shí)間用于創(chuàng)新性研究。
換一個(gè)說(shuō)法,每個(gè)研究人員在完成繁忙的研究任務(wù)的同時(shí),需要提出至少一個(gè)創(chuàng)新的想法并在實(shí)際上開(kāi)展一定的研究工作。這類創(chuàng)新性的研究在實(shí)際上很難用10-15%時(shí)間來(lái)安排和進(jìn)行,往往需要每個(gè)人做出額外的努力。這種努力并不能一定保證可以給研究人員帶來(lái)經(jīng)濟(jì)上的回報(bào)(事實(shí)上,每個(gè)員工獲得一美元作為對(duì)每一個(gè)獲批專利的獎(jiǎng)賞,這也包括Mullis和Houghton),因此開(kāi)展創(chuàng)新性的研究工作的動(dòng)力必須來(lái)自有研究人員自身對(duì)科學(xué)的期望和對(duì)未知的好奇。
為了促進(jìn)創(chuàng)新,公司除了可以提供必要的研究條件外,更重要的是需要為員工提供一種創(chuàng)新的文化和環(huán)境。這一切努力可以包括對(duì)研究人員的經(jīng)濟(jì)上的回報(bào),但是如果公司或者任何機(jī)構(gòu)認(rèn)為“給錢就可以創(chuàng)新”, 那就“圖樣圖森破”了。
為了鼓勵(lì)創(chuàng)新,公司對(duì)于不同性格、不同特點(diǎn)的研究人員的容忍程度就是一個(gè)非常重要的因素。舉Mullis和Houghton為例,這是兩個(gè)非常不一樣的研究人員。在我的記憶中,Mullis是一種“自由思維”型的研究人員。這類科學(xué)家并不太希望受到公司相對(duì)嚴(yán)格的規(guī)定和制度的限制,比如“按時(shí)上班”對(duì)于他們來(lái)說(shuō)就很難做到。但是在另一方面,他們也很有可能呆在實(shí)驗(yàn)室里直到半夜。他們可能在很長(zhǎng)時(shí)間里“無(wú)所事事”,但某一刻的“靈感”就可能讓創(chuàng)新爆發(fā)。正如Mullis自己所說(shuō),PCR的靈感發(fā)生在一個(gè)周末的晚上,在加州一個(gè)人跡稀少的地區(qū)的一條空曠公路上。當(dāng)時(shí)他開(kāi)著車,而他的女朋友卻已經(jīng)進(jìn)入夢(mèng)鄉(xiāng)。就是在這樣一個(gè)前不著村,后不著店的地方,Mullis突然把所有的線索都拉到一起,形成了他最初的方案。
相比較而言,Houghton是一個(gè)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格訓(xùn)練的科學(xué)家。他會(huì)通過(guò)不斷設(shè)計(jì)和改善各種試驗(yàn)方案,一步一步地接近最終結(jié)果。正如我過(guò)去介紹的,在沒(méi)有任何關(guān)于病毒信息和手段的情況下,研究人員采用患者血清中提取的抗體來(lái)“釣”動(dòng)物模型血液中的病毒。第一步“釣”出來(lái)的僅僅是病毒NS4蛋白基因一個(gè)片段。從這一小片基因信息開(kāi)始,他們稱用一種“且走且釣” (Walk and Fishing) 的測(cè)序方法,一步步重建了這個(gè)未知的新病毒,也就是我們今天所知“丙肝病毒”。
對(duì)于創(chuàng)新公司來(lái)說(shuō),如何同時(shí)容忍、鼓勵(lì)和管理不同性格和特點(diǎn)的研究人員非常重要。單純采用“放羊”式管理或者“婆婆式”管理都有可能把創(chuàng)新掐死在萌芽中。很顯然,Chiron管理層做得不錯(cuò),他們的努力最終導(dǎo)致了“一門兩諾獎(jiǎng)”的成果。
當(dāng)我們?cè)谒伎既绾喂膭?lì)更多“從零到一”時(shí),也許Chiron的經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。