還記得那篇巴甫洛夫，俄羅斯生物學的絕唱中，巴甫洛夫深表遺憾地說：“自然，人家是對的。很明顯，我們失去了一個發(fā)現(xiàn)真理的機會”。那個讓巴甫洛夫追悔莫及的科學家便是斯塔林。斯塔林開辟了內(nèi)分泌研究的新紀元，一生曾四次“陪跑”諾獎，遺憾的是，因為缺乏英國同行生理學家的支持，他并未摘得一塊諾貝爾獎。

斯塔林與貝利斯

倫敦的伊斯靈頓，父親是律師，曾在孟買擔任王室秘書多年，每三年返回英國一次。斯塔林在伊斯靈頓和國王學院接受了早期教育，在倫敦蓋伊醫(yī)學院接受高等教育，在那里他獲得了獎學金，并且獲得了碩士學位。

1885年，19歲的斯塔林決定遵循導師的建議,訪問德國海德堡，并與著名的生理學家?guī)炷幔╓. Kuhne，1837-1900）合作。庫尼已成為消化生理學領域的先驅(qū)，在國際上獲得了公認，因引入“酶”和“胰蛋白酶”等術(shù)語而倍受贊譽。這段經(jīng)歷塑造了斯塔林，成為一名杰出的生理學家的未來，讓他擺脫了經(jīng)驗主義，并尋求有科學支撐的醫(yī)學治療方法。1889年，斯塔林成為蓋伊醫(yī)院的生理學講師。

青年斯塔林

圖源：Clin. Cardiol. 29, 181–182 (2006)

1890年，斯塔林在倫敦大學學院（ University College London，UCL）開始兼職工作，在那里他與貝里斯建立了友誼和終身的合作關系。

與斯塔林不同，貝利斯（William Maddock Bayliss，1860-1924）是個富裕的商業(yè)家庭的接班人，他出生于英國伍爾弗漢普頓，是家里獨子，父親是當?shù)馗辉５蔫F制造商。身為一個“富二代”，貝利斯享有相對特權(quán)的私人教育，他卻很快從這些優(yōu)質(zhì)教育中認識到自己對醫(yī)學的興趣。隨后，進入倫敦大學學習。在這里，貝利斯受到崇尚的劍橋科學傳統(tǒng)的熏陶，并獲得了理學學士學位。由于這種接觸，他的早期訓練幾乎完全是在科學領域。

在倫敦大學學院，斯塔林和貝利斯兩個來自完全不同的社會背景的截然不同的人，生活軌道產(chǎn)生了交叉。1893年，貝利斯與斯塔林的妹妹結(jié)婚，二人關系更加緊密。

1918年，貝利斯

圖源：Wikipedia

第一個激素的發(fā)現(xiàn)

開創(chuàng)內(nèi)分泌研究新紀元

斯塔林和貝利斯合作，發(fā)表了卓越的研究成果。大致分為三個階段，心臟的電動力現(xiàn)象（1890-1894）；腸的運動（1898–1901）；胰腺分泌的調(diào)節(jié)（1902-1905）。

十九世紀末二十世紀初，俄國消化生理學家巴甫洛夫，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)與消化過程的關系，使整個消化系統(tǒng)進入外科手術(shù)的治療范圍。可以說，巴甫洛夫的消化“神經(jīng)調(diào)節(jié)”到達了前所未有的高度，當時人們堅信所有腺體分泌物都是神經(jīng)調(diào)節(jié)的。

與此同時，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)，即使切斷神經(jīng)，鹽酸進入食道也會引起胰液分泌，這一現(xiàn)象讓越來越多的研究者對神經(jīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生疑問。

在眾多的研究者中，距離真理最近的是巴甫洛夫的學生。1896年，巴甫洛夫的學生—帕皮爾斯基，對”鹽酸刺激胰腺分泌"現(xiàn)象進行了深入研究。帕皮爾斯基對狗和貓進行了一系列長期的急性實驗，嘗試了各種切斷神經(jīng)的實驗方法。在所有這些實驗情況中，帕皮爾斯基都指出，向十二指腸注入鹽酸或乙酸時，會刺激胰腺分泌。

不幸的是，他運用巴甫洛夫的“神經(jīng)系統(tǒng)學”理論解釋了這一現(xiàn)象。在他1901年發(fā)表的論文中，認為這是由于連接腸道和胰腺的局部神經(jīng)的功能 。

這個揭示真理的機會留給了斯塔林和貝利斯。1902年，分泌素首次被兩人發(fā)現(xiàn)，這是人體中第一個被分離的激素，這項具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)使醫(yī)學發(fā)生了革命性變化，甚至令這一年變成了醫(yī)學史上具有決定性意義的年份之一。

在研究胰腺和十二指腸的神經(jīng)支配時，斯塔林和貝利斯重復了巴甫洛夫?qū)δc道神經(jīng)控制的實驗（巴甫洛夫因這項工作獲得1904諾貝尓生理學與醫(yī)學獎）。巴甫洛夫認為胰腺分泌完全由迷走神經(jīng)控制。當酸性胃內(nèi)容物進入十二指腸時，十二指腸壁中的迷走神經(jīng)傳入大腦，而迷走神經(jīng)傳出回到胰腺，從而刺激了胰液向十二指腸的分泌。

斯塔林和貝利斯仔細剝離了支配胰臟和十二指腸血管的所有神經(jīng)。然后，他們將酸放入十二指腸，仍然發(fā)生胰腺分泌。因此，可能（但不確定）存在其他機制調(diào)節(jié)十二指腸中對酸的反應。他們基于酸導致十二指腸向血液中釋放某種物質(zhì)的假說，從十二指腸刮下一些粘膜，向其中添加酸，將其磨碎過濾，然后靜脈注射到麻醉的狗中，幾秒鐘后出現(xiàn)胰腺分泌。這個簡單的實驗完全消除了神經(jīng)的影響。

在1902年發(fā)表的研究論文上，他們表明當酸到達胃時，空腸粘膜會釋放出一種化學信使，該信史通過血液循環(huán)刺激胰腺分泌。他們將這種化學信使稱為分泌素（secretin）。1905年6月，斯塔林在皇家醫(yī)學院的克魯年講座（Croonian Lecture），“關于機體功能的化學相關性”中，首次使用“激素（hormone）”這個名稱。這篇演講內(nèi)容發(fā)表在當年的《柳葉刀》雜志上。激素源自希臘語，意為“沿著血液從細胞到細胞移動的化學信使，可以協(xié)調(diào)人體不同部位的活動和生長”。

激素或化學物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，以及進一步揭示激素或化學物質(zhì)是由血液從產(chǎn)生器官攜帶到受影響的器官，徹底改變了生理學，開啟了胃腸生理學的新紀元，直接挑戰(zhàn)了巴甫洛夫和俄國專家當時所擁護的“神經(jīng)調(diào)節(jié)”學說，為內(nèi)分泌學作為醫(yī)學專科的發(fā)展奠定了基礎。

1905年，斯塔林（左上），貝利斯（右下）首次提出“激素”一詞

圖源：J Clin Gastroenterol 2001;32(3):187–192.

四次陪跑諾貝爾獎

激素發(fā)現(xiàn)后，斯塔林的研究重點轉(zhuǎn)移到了心血管調(diào)節(jié)的生理學上，并在此領域保持著無與倫比的地位。1918年斯塔林提出了關于哺乳動物心臟機械作用的基本定律，指出在生理狀況下，心臟的肌肉收縮力與肌肉伸展的程度成正比。他還發(fā)表了Starling曲線，顯示了心輸出量，做功量與右心房壓力或心室舒張末期容積之間的關系。

1899年，斯塔林當選為皇家學會會員，并且是生理學會的杰出成員。

第一次世界大戰(zhàn)（1914-1918）期間，斯塔林被任命為皇家陸軍醫(yī)療隊的成員。然而，戰(zhàn)時的服務讓斯塔林的研究幾乎停滯，很長一段時間里，他不再有機會發(fā)揮自己在科學研究方面的才能，直到1922年，他接受了皇家學會的研究教職。

在研究腎臟功能時，斯塔林發(fā)現(xiàn)（1924年），排泄濾液中丟失的水，氯化物，碳酸氫鹽和葡萄糖在腎小管（腎小球）的下端被重新吸收。他的《人類生理學原理》（1912年）不斷修訂，是國際標準教材。

盡管身體狀況每況愈下，斯塔林仍繼續(xù)與來自世界各地的同行和學生進行研究，直到1927年5月2日，在加勒比海航行中的一艘船上去世，葬于牙買加金斯敦。

斯塔林是許多外國科學組織和機構(gòu)的名譽會員，但那些堪稱典范的成果卻并沒有帶來諾貝爾獎或者爵士頭銜的點綴。他不循規(guī)蹈矩的作風，加上他的尖銳批評，可能是導致了他堪稱典范的工作被無情忽視。他曾四次獲得諾貝爾獎提名，但缺乏英國同行生理學家的支持，以及本人與諾貝爾醫(yī)學委員會的爭論，可能是他未能獲得諾貝爾獎的最重要原因。

斯塔林錯失諾貝爾獎的過程令人惋惜。1913年，斯塔林第一次因“分泌素的”發(fā)現(xiàn)，而被提名諾貝爾獎候選人。當時諾貝爾委員會主席是瑞典生理學家約翰遜（J. E. Johansson）教授，他影響諾獎頒布超過20年之久。他先是從諾獎候選人中踢除了貝利斯。雖然約翰遜認同斯塔林的杰出工作，但是最終并沒有授予斯塔林獎項。

第一次世界大戰(zhàn)期間沒有諾貝爾獎獲得者。1920年，約翰遜將諾獎頒給了瑞典生理學家克羅格（August Krogh）。這似乎是斯塔林希望的喪鐘，因為他在這一年沒有被提名。隨后，在1926年，斯塔林再次因在腎臟上的工作，被提名諾獎候選人。然而，約翰遜又回歸了之前的模式，他駁斥了這項腎臟研究后，簡要回顧了斯塔林對內(nèi)分泌學的貢獻，并認為斯塔林的這項工作有著無與倫的的重要性，應該獲獎。令人匪夷所思的是，他認為這項工作已經(jīng)過去了25年，應該對最近的發(fā)現(xiàn)給予獎勵。約翰遜似乎忘記了，是他在1913年和1914年推后了斯塔林的貢獻。約翰遜退休后，后來的英國獲獎者（如Gowland Hopkins and Charles Sherrington）因其二十或三十年前所做的工作而獲獎。但是一切已經(jīng)太晚，斯塔林此時已經(jīng)去世，

除了評審者的任性行為，導致斯塔林錯過諾獎以外，由于斯塔林對德國的態(tài)度，斯塔林引起了諾貝爾委員會（以及約翰遜）的爭議。盡管他在戰(zhàn)爭中對德國人的態(tài)度是明確的，但他還是歡迎德國科學家戰(zhàn)后回到科學領域。亨里克森（Henriksen）寫道，“他在戰(zhàn)后初期曾在德國期刊上發(fā)表論文，當時英國科學界和政府的普遍態(tài)度是對德國施加嚴厲的懲罰……這可能導致了諾貝爾委員會對斯塔林的沉默態(tài)度。”

一切似乎合謀剝奪了斯塔林的諾獎。但不可否認的是，斯塔林對我們理解人體功能，尤其是維持整個組織內(nèi)的液體平衡，內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，心臟功能的機械控制做出了巨大貢獻，也使他成為了那個時代最重要的科學家之一。

1921年左右，斯塔林在倫敦大學學院（UCL）辦公室

圖源：EMBO Rep.2005 Jun; 6(6): 490–496.

激素百年

一百年前，史達琳首次提出激素時，人們對激素或化學信使的本質(zhì)幾乎一無所知。在二十世紀上半葉，研究人員將精力集中在確定這些內(nèi)部信使的來源上。在短短不到二十年的時間里，科學家還成功地破譯了激素的化學性質(zhì)。各類激素紛紛被發(fā)現(xiàn)，命名和表征，如甲狀腺，腎上腺，胰島素，雌激素，睪丸激素和孕激素。在這一時期，激素研究領域誕生了多位諾貝爾獎得主。這說明了這一新興研究領域的重要性與日俱增。

不久，內(nèi)分泌學衍生出一個新的原理，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間相互作用和反饋的原理。到五十年代，各種下丘腦“釋放”激素或因子，例如促甲狀腺激素釋放激素，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，它們在神經(jīng)和激素信號通路之間建立了重要的聯(lián)系。

自1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被揭示，開啟了分子生物學時代，研究深入到分子層次。1956年，科學家發(fā)現(xiàn)cAMP作為腎上腺素和胰高血糖素的“第二信使“。隨后發(fā)現(xiàn)細胞膜是許多激素的主要作用部位，提出了胰島素通過調(diào)節(jié)糖向細胞內(nèi)的運輸來控制糖的代謝。此后，隨著其他二級信號分子（例如三磷酸肌醇，G蛋白和致癌基因）的發(fā)現(xiàn)，以及基因克隆和測序技術(shù)的出現(xiàn)，很快幾種膜激素受體就被鑒定和表征。

七十年代以后，無細胞蛋白質(zhì)合成的新方法和特定轉(zhuǎn)錄抑制劑的研究，使人們能夠更精確地分析生長激素和發(fā)育激素，如何影響其各自靶細胞中的蛋白質(zhì)合成，很快研究重點轉(zhuǎn)移到了轉(zhuǎn)錄調(diào)控上。與此同時，各種激素受體，包括核受體的結(jié)構(gòu)和功能紛紛被表征。

今天，激素受體在我們研究的信號傳導機制中占據(jù)著核心地位。在過去的五十年，基因克隆，細胞轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)，X射線晶體學以及DNA-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，核磁共振分析的應用，極大地增進了我們對結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)的了解。

最值得一提的是，自從斯塔林引入“激素”一詞以來，我們對激素的結(jié)構(gòu)和功能的看法一直跟隨著技術(shù)的發(fā)展。從呼吸和糖酵解等細胞生理過程開始，人們的想法已轉(zhuǎn)移到與酶的相互作用，然后發(fā)展到亞細胞生化過程如氧化磷酸化，蛋白質(zhì)和RNA合成，隨后是細胞生物學，免疫學，結(jié)構(gòu)生物學和基因組學的前沿進展。

除了純粹的科學進步外，激素的研究還為人類健康，社會和經(jīng)濟進步帶來了巨大的貢獻，例如避孕，體外受精和重組人激素。最近，科學家推測各種人造化學物質(zhì)，可能會干擾激素系統(tǒng)，并引起廣泛影響之后，激素和激素調(diào)節(jié)的新陳代謝和發(fā)育這一話題也引起了公共衛(wèi)生專家和廣大公眾的關注。

從斯塔林首次使用“激素”一詞以來的一百年里，激素經(jīng)受住了時間的檢驗，生命科學領域取得了驚人的進步。誰能在1905年預測到，我們現(xiàn)在對激素的研究有如此突飛猛進的發(fā)展。科技與科學，這兩架并駕齊驅(qū)的馬車，以前所未有的速度，將激素的研究發(fā)展帶入下一個變幻莫測的一百年。

毋庸置疑，我們站在巨人的肩膀上取得了巨大的科學成果。回顧激素的一百年研究發(fā)展史，斯塔林在學術(shù)上的里程碑式的成就，值得紀念并且銘記。在他的一生中，以驚人的毅力和力量強調(diào)了基本的科學態(tài)度和思想，是一位真正的無冕之王。

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